Mitä on lääkkeiden uusiokäyttö?
Lääkkeiden uusiokäyttö/uudelleenkäyttö tarkoittaa olemassa olevien lääkeaineiden hyödyntämistä uusiin indikaatioihin. Uusiokäyttö kattaa markkinoilla olevat lääkeaineet kuin myös lääkekehityksen aikana hylätyt potentiaaliset lääkeaineet.
Tunnetuimmat tapaukset uusiokäytöstä ovat olleet onnekkaita sattumia/vahinkoja. Tyyppiesimerkkinä tästä on erektiolääke sildenafiili, jota kehitettiin alun perin uutena sydän- ja verenpainelääkkeenä ja jonka teho potenssin paranemisiin havaittiin sivuosumana. Sildenafiilista ei koskaan tullut sydän- ja verenpainelääkettä, mutta siitä tuli ensimmäinen hyväksytty tablettimuotinen potenssilääke – Viagra®. Mutta lääkekehityksessä voidaan myös tietoisesti tutkia lääkeaineiden potentiaalia uusiokäyttöön. Tätä kutsutaan rationaaliseksi uusiokäytöksi.
Tarkoituksellinen uusien käyttötarkoitusten etsintä “vanhoille” lääkkeille
Rationaalisella uusiokäytöllä on paljon eroja perinteiseen lääkekehitykseen. Tyypillisesti uusiokäytettävällä lääkeaineella on pohjalla valmiit tutkimukset esimerkiksi turvallisuudesta. Näin ollen uusiokäytön avulla onnistutaan ohittamaan useita perinteisen lääkekehityksen vaiheita. Tämän ansiosta prosessin nopeus, taloudellisuus, onnistumisprosentti sekä turvallisuus kääntyvät uusiokäytölle eduksi yli perinteisen lääkekehityksen. On hyvä huomioida, että tutkittavan lääkeaineen lähtökohdat vaikuttavat kuitenkin edellä mainittuihin tekijöihin suuresti. Lääkeainetta, jolla ei ole markkinointilupaa mihinkään käyttötarkoitukseen kliinisesti, todennäköisesti joudutaan kehittämään enemmän.
Rationaalista uusiokäyttöä tutkitaan laskennallisilla lähestymistavoilla. Laskennallisista lähestymistavoista yksittäisiä molekyylikohteita tutkivia tapoja voidaan kutsua kohteeseen pohjautuviksi. Tämän vastapainona on fenotyyppiin pohjautuvat lähestymistavat, joissa käsitellään paljon suuremman skaalan dataa, kuten potilasaineistoja. Aiemmin mainittujen yhdistelmänä toimivat ennustavat mallit, joissa tekoäly analysoi monia erilaisia tyyppejä samanaikaisesti.
Uusiokäytön hyödyt ja mahdollisuudet
Ominaispiirteidensä ja lähestymistapojensa ansiosta uusiokäytöllä on paljon tarjottavanaan lääkekehitykselle. Mainitsen alla muutamia vaihtoehtoja.
- Odottamattomien pandemioiden kaltaisissa äkillisissä tilanteissa, kuten Covid-19 pandemia oli, uusia lääkehoitoja vaaditaan nopeammin kuin mitä perinteinen lääkekehitys pystyy tuottamaan.
- Turvallisuuden kannalta lääkekehitys voi olla epävarmaa varsinkin erityisryhmien, kuten lasten ja iäkkäiden, kohdalla.
- Joitakin taudinkuvia on vaikea havainnollistaa eläinmalleilla.
- Harvinaissairauksien lääkekehitys on jo lähtökohtaisesti haastavaa.
Kaikkien näiden asioiden osalta lääkkeiden uusiokäyttö tarjoaa jotain, mihin perinteinen lääkekehitys luonteensa takia ei pysty.
Uusiokäytön avulla voidaan tutkia lääkeaineita myös ihan uudesta näkökulmasta – kestävän kehityksen kannalta. Hylätyillä lääkeaineilla voi olla paljonkin potentiaalia hyväksi lääkkeeksi, vaikka ne olisivatkin epäonnistuneet alkuperäisessä käyttökohteessaan. Talidomidi on tästä hyvä esimerkki. Raskauspahoinvointiin käytetty talidomidi vedettiin pois markkinoilta, kun huomattiin sen aiheuttamat sikiöön kohdistuvat vakavat haitat. Tämän jälkeen lääkeaine on onnistuneesti uusiokäytetty lepraan sekä multippeliin myeloomaan. Alkuperäiseen käyttökohteeseen talidomidi ei sopinut, mutta lääkeaine on voitu ”pelastaa” uusiokäytöllä muihin tarkoituksiin.
Niin paljon positiviista, mutta mikä voi olla lääkkeiden uusiokäytön tiellä?
Tähän mennessä rationaalinen uusiokäyttö vaikuttaa aika täydelliseltä työkalulta. Uusiokäytöltä löytyy kuitenkin omat haasteensa, joiden takia sen hyödyntäminen ei aina onnistu halutulla tavalla. Haasteita voi löytyä esimerkiksi seuraavien aihepiirien osalta:
Rahoitus: Sijoittajilla saattaa olla pääomaa tutkimukseen, mutta rahoittamiselle ei välttämättä ole tarpeeksi rahallisia kannustimia. Lääkevalmisteen patentin (tutkimus- ja myyntiyksinoikeus) loputtua kilpailijat voivat tuottaa geneerisiä valmisteita eli rinnakkaisvalmisteita. Uusiokäytön sijoitusta on paljon vaikeampi palauttaa, kun markkinoilla on myös kilpailijoiden valmisteet.
Henkilöstö: Lääkeaineen käyttökohteiden tutkimiseen tarvitaan aina henkilökuntaa, jolla on osaamista aihepiiristä. Esimerkiksi verenpainelääkkeiden kehittämiseen panostanut lääkeyritys ei ehkä osaa jatkokehittää lääkettä, joka sopisikin paremmin epilepsialääkkeeksi.
Älyllinen omaisuus: Lääkeyrityksen tyypillisesti patentoivat useita lääkeaineita kliinisten kokeiden aikana, vaikka vain yksi lopulta päätyisi markkinoille asti. Patentti estää muita tahoja tutkimasta patentoituja lääkeaineita, ellei niihin osteta erikseen lisenssiä lääkeaineen omistavalta yritykseltä.
Tietokantarajoitteet: Patentoitujen lääkeaineiden lisäksi lääkeyrityksille jää paljon hylättyjä lääkeaineita omiin varastoihin. Näitä ei varsinaisesti ole ”omittu” patentilla, mutta puolikehitettyjä lääkkeitä ei kuitenkaan julkaista mihinkään yhteisiin tietokantoihin. On vaikeaa hyödyntää lääkkeitä, joiden olemassaolosta ei tiedetä.
Arvot ja ennakkoluulot: Ihmisten omilla mielipiteillä on aina vaikutusta lääkekehitykseen, ja harmillista kyllä, uusiokäytön kannalta ne voivat olla suhteellisen skeptisiä/negatiivisia. Esimerkiksi uusiokäytön voidaan kuvitella olevan ”oikean” eli perinteisen lääkekehityksen tiellä. Toisin sanoen uusiokäytön potentiaalia ei uskota ja perinteistä kehitystä ihannoidaan. Vastaavia arvoja ja ennakkoluuloja on monia.
Lääkeaineen haittaprofiili sekä antibioottien mikrobilääkeresistenssi: Nämä asiat koskevat perinteistä lääkekehitystä kuin myös uusiokäyttöä. Hyötyjen tulee aina olla haittoja suuremmat ja lääkekehityksessä tulee huomioida mikrobilääkeresistenssiin kohdistuva kuormitus, mikäli esimerkiksi antibioottien käyttöaiheita tutkitaan ja laajennetaan.
Näillä kaikilla tekijöillä on osuutensa siinä, miksi uusiokäytön edistäminen voi olla haastavaa.
- Helmi Hieta, farmasian kandidaatti
ENGLISH TRANSLATION
What Is Drug Repurposing?
Drug repurposing/repositioning means the use of existing drugs for new therapeutic indications. Repurposing includes drugs that are already on the market as well as potential drug candidates that have been discontinued during the drug development process.
The most well-known cases of drug repurposing have been fortunate coincidences or accidents. A classic example is the erectile dysfunction drug sildenafil, which was originally developed as a cardiovascular and antihypertensive medication. Its effect on erectile function was discovered as a side effect. Sildenafil never became a cardiovascular drug, but it did become the first approved oral treatment for erectile dysfunction — Viagra®. However, drug development can also involve the deliberate investigation of drug substances for new therapeutic uses. This approach is referred to as rational drug repurposing.
Deliberate Search for New Indications for “Old” Drugs
Rational drug repurposing differs in many ways from traditional drug development. Typically, a repurposed drug already has a substantial body of research available, for example regarding safety. As a result, several stages of conventional drug development can be bypassed. Consequently, drug repurposing often offers advantages over traditional drug development in terms of speed, cost-effectiveness, success rate, and safety.
However, the starting point of the investigated drug substance has a major impact on these factors. A drug that does not have marketing authorization for any indication will likely require more extensive development.
Rational drug repurposing is studied using computational approaches. Computational methods that focus on individual molecular targets are referred to as target-based approaches. In contrast, phenotype-based approaches operate on much larger-scale data, such as patient datasets. Combining these approaches are predictive models, in which artificial intelligence analyzes multiple types of data simultaneously.
Benefits and Opportunities of Drug Repurposing
Due to its unique characteristics and computational approaches, drug repurposing offers significant advantages for drug development. A few examples are listed below.
- In sudden and unexpected situations such as pandemics — for example the COVID-19 pandemic — new treatments are needed more rapidly than traditional drug development can deliver.
- From a safety perspective, drug development can be particularly uncertain for special populations, such as children and elderly.
- Some disease mechanisms are difficult to model using animal models.
- Drug development for rare diseases is inherently challenging.
In all of these cases, drug repurposing offers solutions that traditional drug development cannot easily provide.
Drug repurposing also allows drug substances to be examined from an entirely new perspective — sustainability. Discontinued drug candidates may still have considerable potential as effective medicines, even if they failed in their original indication. Thalidomide is a great example of this. Originally used to treat nausea during pregnancy, thalidomide was withdrawn from the market after its teratogenic effects were discovered. Since then, the drug has been successfully repurposed for the treatment of leprosy and multiple myeloma. While thalidomide was unsuitable for its original indication, it was effectively “rescued” through repurposing for other therapeutic uses.
Despite the Benefits, What Stands in the Way of Drug Repurposing?
So far, rational drug repurposing seems to be the perfect tool for drug discovery. However, it has its own challenges, which can prevent its successful implementation. Challenges may arise in the following areas:
Funding: Investors may have capital available for research, but there may be insufficient financial incentives to support repurposing efforts. Once a drug’s patent (granting research and market exclusivity) expires, competitors can produce generic versions. Recovering investments in repurposing becomes significantly more difficult when competing products are already on the market.
Human resources: Investigating new indications for a drug always requires personnel with expertise in the relevant therapeutic area. For example, a pharmaceutical company specializing in antihypertensive drugs is unlikely to have the expertise needed to further develop a drug that may be better suited as an antiepileptic agent.
Intellectual property: Pharmaceutical companies typically patent multiple drug candidates during clinical development, even though only one may eventually reach the market. Patents prevent other parties from studying patented compounds unless the owning company gives out a license for it.
Data access limitations: In addition to patented drugs, pharmaceutical companies retain large numbers of discontinued drug candidates in their internal archives. These compounds are not necessarily protected by patents, but partially developed drugs are often not published in shared databases. It is difficult to repurpose drugs whose existence is not publicly known.
Values and biases: Personal opinions inevitably influence drug development, and unfortunately these can be sceptical or negative towards repurposing. For example, drug repurposing may be perceived as an obstacle for traditional drug development. In other words, the potential of repurposing is underestimated traditional drug development is glorified. There are multiple similar value-based opinions affecting drug repurposing.
Adverse effect profiles and antimicrobial resistance: These concerns apply to traditional drug development as well but should be considered extra carefully in drug repurposing. The benefits of a drug must always outweigh its risks and in drug development, the impact on antimicrobial resistance must be taken into account when investigating or expanding new indications for antibiotics.
All of these factors contribute to why advancing drug repurposing can be challenging.
- Helmi Hieta, Bachelor of Pharmacy candidate
Photo attribute: FreePik